元顺帝时，蒙古贵族建立的元朝政权的暴虐和腐化已发展到了极点。因而元末农民起义迅速地得到发展。为了夺取政权，元末农民起义的两支主力朱元璋和陈友谅在南昌展开了一场决战。
  公元1360年，陈友谅改国号为汉，自称汉王，建都江州（今九江），并出兵朱元璋的据点（今南京），朱元璋给予还击，并攻破陈友谅的部队，占领江州。
  公元1362年，陈友谅任命的江西行省丞相胡廷瑞派代表到江州，表示愿意以隆兴城（今南昌）投降朱元璋，朱元璋接受了胡廷瑞的投降，由江州来到隆兴，在滕王阁上大摆庆功宴席，从此隆兴又再次改称洪都。
  朱元璋回建康后，陈友谅部便发动了兵变，留守洪都的朱元璋部邓愈措手不及，匆匆忙忙率领几十名骑兵从抚州门逃走，奔回建康。朱元璋闻讯，急忙传令驻汉阳的徐达率领部队收复洪都。接着朱元璋命他的养子大都督朱文正率大元帅赵德负责驻守洪都，继续增修城墙，严加防守。
  公元1363年，陈友谅大感疆域日益狭小，积极准备出兵，向朱元璋收回失地，他建造了大批的巨型舰船，号称六十万大军，倾国而出。四月间大举进攻洪都，这时因洪都城墙离江岸三十多步，朱文正、邓愈、赵德胜等人分别率兵扼守抚州门，新城门，望云门。
  陈军士兵用尽各种攻城战术，守军将率赵德胜率军全力抵抗，晚上赵德胜在望云门城楼上指挥士兵迎战时，突然一支流箭射中腰部，受伤阵亡。后来望云门因此改称德胜门。
  陈友谅围城将近三个月，用尽各种战术，仍不能攻下。朱文正在大军围困下，一面全力抵抗，一面派人乘小渔船从小关偷偷出城，往建康告急救援。
  七月间，朱元璋集中兵力二十万，亲自率领部队前来洪都解围。围困洪都八十五天的陈友谅，听说朱元璋率大军前来解围。于是撤出洪都的包围，率军前去鄱阳湖迎战。
  两军相遇于鄱阳湖的康朗山，陈友谅拥着巨型战舰，兵多势众，朱元璋的军队大都是小型船只。朱元璋不断改变战术，起用火攻、联舟大战的办法，利用陈军巨型战舰难于运动的弱点，命小船四周围攻，决战三十三天，取得决定性胜利，从而奠定了统一江南的基础。
  朱元璋建明朝之初年，南昌称洪都府。不久，又改称南昌府，属南瑞道。为巩固中央集权，朱元璋将皇子皇孙封藩各地，江西又三藩：淮靖王朱瞻，立国鄱阳；益端王朱权，立国南昌。
  朱权（公元1378—1448年）是眀太祖朱元璋的第十七子，封为宁王。永乐元年（公元1403年）改封南昌，宁王府旧址在今子固路省京剧团。朱权在南昌繁衍了子孙八支，死后谥号“献”，后人称为“宁献王”。他善谋略，崇道教，涉猎群书，博古通今，为著名学者和剧作家。著有《通鉴博论》、《汉唐秘史》、《太和正音谱》等。
  明万历年间（公元1595年），意大利天主教传教士利玛窦来到南昌。在昌三年里，他以文会友，以友辅仁，以友传教，向大家传授光学、地学知识，修订《坤舆万国全国》（即《世界地图》），并用中文著成了在天主教传播史上占重要地位的《天主主义》，对中国近代科学的启蒙作出重大贡献。他对南昌这座内陆省会城市充满了美好的感情，认为南昌人喜好读书，上进心强，求知欲强，让世界了解了南昌。