十八岁中进士。任武安节度推官，时值王安石推行新法，他尽力奉行，升任大理寺丞。

    元丰二年（1079），他任河北常平仓提举，以新法为范本，增订《捐役法》五十一条，为神宗所赏识，晋升东路转运判官，又提转运使。朝廷大兴盐铁，他竭尽心力，政绩卓著，受到神宗帝器重。哲宗赵煦即位后，王安石新法受阻，吴居厚贬为黄州散官，转知庐州。

    绍圣元年（1094），吴居厚以集贤殿修撰起用，掌管东南六路漕运，兼管制茶、盐等事。他随即疏浚运河，楚海二州农田亦受其利。为此升户部侍郎、户部尚书。后晋光禄大夫，以中书侍郎加门下侍郎。大观元年（1107）因年高告退，以资政殿学士改任鸿庆宫提举。政和三年（1113），他以武康军节度使出知洪州，翌年病逝。徽宗追赠他开府仪同三司，赐御葬于进贤麻山，魂归故里。一生著有《吴居厚集》一百卷、《吴居厚奏疏》一百二十卷。